近日，國科大杭州高等研究院/上海交通大學(xué)陳洛南團(tuán)隊與晨佇科技合作，在PNAS雜志在線發(fā)表了題為“Mining Lysine Post-Translational Modification Site by Integrating Protein Language Model Representations with Structural Context”的研究論文。該研究提出了一種融合蛋白質(zhì)語言模型與原子級結(jié)構(gòu)特征的深度學(xué)習(xí)框架，實現(xiàn)了對多種賴氨酸翻譯后修飾（PTM）位點的精準(zhǔn)預(yù)測，并通過分子動力學(xué)模擬驗證了其功能影響，為PTM相關(guān)機(jī)制研究和藥物靶點開發(fā)提供了新思路。國科大杭高院羅夢奇博士、晨佇科技朱曉紅博士為共同第一作者；國科大杭高院/上海交通大學(xué)陳洛南博士、南加大/晨佇科技Warshel博士、白晨博士為共同通訊作者。

賴氨酸PTM是調(diào)控蛋白質(zhì)功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及疾病進(jìn)程的關(guān)鍵分子事件，然而其實驗鑒定仍面臨高成本、低通量等挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有計算方法大多依賴人工設(shè)計的序列特征，難以有效整合三維結(jié)構(gòu)信息，且模型往往局限于單一PTM類型，泛化能力不足。如何構(gòu)建一個能夠融合多源信息、統(tǒng)一挖掘多種PTM類型的智能預(yù)測模型，成為領(lǐng)域內(nèi)需要突破的瓶頸。

本研究提出了一種雙模塊深度學(xué)習(xí)框架，一方面利用蛋白質(zhì)語言模型ESM-2從序列中提取語義特征，另一方面基于AlphaFold提供的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)構(gòu)建原子級接觸圖，并通過圖卷積網(wǎng)絡(luò)（GCN）捕捉空間結(jié)構(gòu)信息。兩類特征融合后，經(jīng)由多層感知機(jī)實現(xiàn)PTM位點分類。該框架在六類常見賴氨酸PTM（包括乙?；㈢牾；投辊；龋┲芯憩F(xiàn)出穩(wěn)定且優(yōu)異的預(yù)測性能，F(xiàn)1分?jǐn)?shù)最高達(dá)80.9%，AUC最高達(dá)88.3%，且在不同數(shù)據(jù)集劃分策略下均保持強(qiáng)泛化能力，結(jié)果重復(fù)評估的波動范圍較?。ā?.0–1.5%）。